晋凉郡县
西晋至十六国初期，高昌社会经济发展，开始具备置郡的条件。这一时期，鄯善郡、高昌壁隶属凉州敦煌郡。
东晋前凉建兴十五年（327年），戊己校尉赵贞谋叛，张骏遣西域长史李柏击擒之，在其地置高昌郡及高昌、田地等县。张骏又将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊己校尉、玉门大护军三营合并，称作沙州，以杨宣为沙洲刺史，治所依然设在敦煌。十六国时期，此郡先后隶属前凉、前秦、后凉、西凉、北凉五国。
421年，西凉被北凉所灭。
422年，西凉王室后裔李宝（李暠孙）和娘舅西渡流沙，在西域吐鲁番盆地占据伊吾县（今哈密），建龙兴年号，善抚流民，并羁縻高昌，建立伊吾西凉（又称后西凉），为了和新兴的北凉对抗，伊吾西凉臣服于丁零（既柔然）。凡内地来人李宝皆倾身礼接。
北魏太平真君三年（442年），北魏灭北凉。北凉欲效仿西凉西迁，后西凉闻后分兵截击。李宝与唐契商议后，先与北魏联络，接着兵分两路，自己率领2000余人南下前往敦煌，唐契和弟唐和欲占领高昌，截断北凉西进之路。至唐契中高昌郡守阚爽缓兵之计，柔然及北凉察觉后分兵追击，没有追上李宝，但是追上了唐契，双方一战，唐契殿后战死，唐和率余众奔前部王车伊洛处。唐和闻北凉残余势力沮渠安周屯居横截城，唐和率军攻克横截城，继而夺取高宁、白力二城，并遣使投降北魏；当时唐契向阚爽进攻，阚爽派使节诈降沮渠无讳，表示与沮渠无讳共同攻打唐契。八月，沮渠无讳率兵前往高昌，将要到达时，唐契已战死，阚爽紧闭城门拒绝会见沮渠无讳。九月，沮渠无讳带领卫兴奴夜袭高昌。阚爽投奔柔然。沮渠无讳占据高昌，派常侍携带着奏表到了建康。后北魏以李宝为西戎校尉府府主，唐和镇焉耆镇，韩拔镇鄯善镇。次年，沮渠无讳建立后北凉。
阚氏高昌
南朝宋大明四年（460年），柔然国势比较强盛，处罗可汗决定帮助阚氏复国。十一月，柔然派遣大军南下攻克后北凉，杀死沮渠无讳的继承人沮渠安周，帮助高昌阚氏重返家园。此时阚爽已死，柔然立阚氏族人阚伯周为高昌王，此后以高昌为国号，亦称“阚氏高昌”。阚伯周建立“阚氏高昌